Ông vốn có tên húy là Minh, tự là Quang Thiếp, sau vì kiêng húy vua chúa nên đổi là Thiếp.[1] Ngoài ra, ông còn có rất nhiều tên tự hay tên hiệu, do ông tự đặt hoặc do người đương thời xưng tặng, chẳng hạn như: Khải Xuyên (có sách chép là Khải Chuyên), Hạnh Am, Điên ẩn, Cuồng ẩn, Lạp Phong cư sĩ, Hầu Lục Niên, Lam Hồng dị nhân, Lục Niên tiên sinh, La Giang phu tử...[1] Riêng Nguyễn Huệ (tức vua Quang Trung) gọi ông là La Sơn phu tử, La Sơn tiên sinh.

Thủy tổ của ông là Nguyễn Hợp, quê ở Cương Gián, Nghi Xuân, trấn Nghệ An. Cụ Nguyễn Hợp có hai người con trai: con trai cả Nguyễn Khai và con trai thứ Nguyễn Hội. Con trai cả Nguyễn Khai lấy vợ lẽ ở làng Nguyệt Ao, tổng Lai Thạch, sinh con cháu rồi lập chi họ Nguyễn ở xã Nguyệt Ao (hay Áo, còn gọi là Nguyệt Úc), tổng Lai Thạch, huyện La Sơn, phủ Đức Quang (nay là xã Kim Lộc, huyện Can Lộc, Hà Tĩnh). Đến đời bố ông là Quản lĩnh Nguyễn Quang Trạch, mẹ là người họ Nguyễn cùng làng, Nguyễn Thiếp ra đời tại làng này.

Ngày 25 tháng 8 năm Quý Mão (1723), Nguyễn Thiếp ra đời và được hấp thu vốn văn hóa đầu tiên từ mẹ.

Ông ham học từ nhỏ. Lúc nhỏ, ông và ba anh em trai nhờ mẹ chăm sóc và chú là Tiến sĩ Nguyễn Hành rèn dạy nên đều học giỏi. Ông là người ham đọc sách từ nhỏ.

Năm 19 tuổi (khi ấy Nguyễn Hành đang làm Hiến sát sứ Thái Nguyên), ông ra đó học, rồi được chú gửi cho bạn thân là Hoàng giáp Nguyễn Nghiễm (cha của thi hào Nguyễn Du) dạy dỗ thêm.[2]

Tuy nhiên, chưa được một năm thì Nguyễn Hành đột ngột mất ở lỵ sở, Nguyễn Thiếp phải tự tìm đường về Hà Nội.[3] Đến Đông Anh thì ông ốm nặng, may có người giúp đỡ nên thoát chết nhưng lại mắc di chứng tâm thần. Khi bệnh phát, đầu óc ông hoang mang, không biết làm gì cả. Dù bị chứng tâm thần, Nguyễn Thiếp vẫn tự đấu tranh tư tưởng, kiềm chế được bệnh và chủ động trong vấn đề học tập.

Năm 1743, ông dự thi Hương ở Nghệ An đỗ thủ khoa,[4] nhưng không ở lại dự thi Hội mà đi ở ẩn.

Năm Mậu Thìn (1748), ông ra Bắc dự thi Hội nhưng chỉ vào đến tam trường (kỳ 3)[5]. Sau đó ông vào Bố Chính dạy học.

Năm Bính Tuất (1756), lúc này đã 33 tuổi, Nguyễn Thiếp được triều đình mời ra làm chức Huấn đạo (chức quan trông coi việc học trong một huyện) ở Anh Đô (phủ Anh Sơn, tỉnh Nghệ An). Ở đó 6 năm, ông được đổi làm Tri huyện Thanh Giang (nay là Thanh Chương, Nghệ An).[6]

Năm Mậu Tý (1768), Nguyễn Thiếp từ chức, trở về lập trại Bùi Phong dưới chân núi Thiên Nhẫn (Nam Đàn, Nghệ An) để dạy học.

Năm 1775, quân Trịnh chiếm Phú Xuân, [[Trần Văn Kỷ] ra Thăng Long để thi Hội. Khi Trần hỏi Nguyễn Nghiễm, một bậc nguyên lão khả kính về nhân tài của Hoan châu thì được trả lời: "Đạo học sâu xa thì Lạp Phong Cư Sỹ, văn phong phép tắc thì Thám hoa Nguyễn Huy Oánh, còn thiếu niên đa tài đa nghệ chỉ có Nguyễn Huy Tự". Nhân vật mà "đạo học sâu xa", có danh hiệu Lạp Phong Cư Sỹ chính là Nguyễn Thiếp.

Năm 1780, chúa Trịnh Sâm mời ông ra Thăng Long. Gia phả họ Nguyễn ghi rõ ý định của Trịnh Sâm bấy giờ là lật đổ nhà Lê, nhưng ông cương quyết can ngăn. Nhưng chúa Trịnh không nghe. Nguyễn Thiếp chán nản xin cáo từ mà không nhận bất cứ chức tước hay bổng lộc nào. Lúc này Nguyễn Thiếp đã 60 tuổi, trở về trường cũ trong núi sâu và tiếp tục dạy học, nghiên cứu học thuật.

Năm Bính Ngọ (1786), Nguyễn Huệ kéo quân ra Bắc diệt họ Trịnh. Khi về đến Phú Xuân, Nguyễn Huệ viết thư cùng lễ vật ra Nghệ An mời Nguyễn Thiếp về Phú Xuân giúp mình. Nguyễn Thiếp đã khéo léo từ chối. Ông đưa ra 3 lý do để trả lời Nguyễn Huệ, tự nhận mình là một thần tử nhà Lê, tuổi cao, tài hèn sức mọn, không thể giúp gì được.

Tháng 8 năm 1787, Nguyễn Huệ lại cử quan Lưu thủ là Nguyễn Văn Phương và Binh bộ Thị lang Lê Tài ra Nghệ An dâng thư mời Nguyễn Thiếp. Lần này Nguyễn Thiếp cũng khiêm nhường từ chối.

Lần thứ 3, ngày 13 tháng 9 năm 1787, Nguyễn Huệ sai quan Thượng thư Bộ hình Hồ Công Thuyên dâng thư mời Nguyễn Thiếp. Nguyễn Thiếp vẫn thoái thác không đi.

Tháng 4 năm Mậu Thân (1788), trên đường ra Thăng Long trừ Vũ Văn Nhậm, khi đến đất Nghệ An, Nguyễn Huệ đã cử Cẩn Tín hầu Nguyễn Quang Đại mang thư đến mời Nguyễn Thiếp đến hội kiến. Lời thư rất tha thiết, nên ông đành xuống núi nhưng vẫn chưa chịu ra giúp. Hai người rất tâm đầu ý hợp, bàn luận sôi nổi. Cuộc hội kiến tưởng chừng như không dứt.

Cuối năm 1788, sau khi lên ngôi Hoàng đế tại núi Bân (Huế), vua Quang Trung (tức Nguyễn Huệ) kéo quân ra Bắc, đến Nghệ An nghỉ binh, nhà vua lại triệu Nguyễn Thiếp đến hỏi kế sách đánh đuổi quân Thanh xâm lược.

Trong buổi hội kiến lần này, vua Quang Trung hỏi Nguyễn Thiếp: "Hay tin vua Lê Chiêu Thống sang nhà Thanh cầu lụy, vua Thanh cho quân sang đánh, trẫm sắp đem quân ra chống cự, mưu đánh và giữ nước được hay thua, Phu tử nghĩ thế nào?".

Nguyễn Thiếp trả lời: "Bây giờ trong nước trống không, lòng người tan rã, quân Thanh thì ở xa tới mà lòng bọn tướng soái thì huênh hoang tự đắc, chúng không cần biết tình hình quân ta yếu hay mạnh, binh lương và trận chiến sẽ xảy ra như thế nào, còn quân lính thì phân vân không biết là sang đánh hay đến giữ theo sự khẩn khoản của vua Lê... Số quân của Hoàng đế kéo từ miền trong ra chưa đủ để chống đối với quân giặc, mà trở lại chiêu mộ thêm binh thì thời gian không cho phép. Vậy Hoàng đế phải tuyển mộ ngay quân lính ở đất Thanh Nghệ, vì nơi đây là đất thượng võ xưa nay, anh hùng nhiều, mà hào kiệt cũng nhiều".

Khi vua Quang Trung hỏi chiến thuật đánh quân Thanh, Nguyễn Thiếp trả lời: "Người Thanh ở xa tới mệt nhọc không biết tình hình khó dễ thế nào. Nó có bụng khinh địch. Nếu đánh gấp thì không ngoài mười ngày sẽ phá tan. Nếu trì hoãn một chút thì khó lòng mà được".

Diễn biến của trận quyết chiến với quân Thanh quả đúng như dự kiến thiên tài của vua Quang Trung cũng như nhận định chính xác của Nguyễn Thiếp.

Sau đại thắng vào đầu xuân Kỷ Dậu (1789), vua Quang Trung về đến Nghệ An lại mời Nguyễn Thiếp đến bàn quốc sự. Trong bức thư gửi Nguyễn Thiếp, vua Quang Trung thổ lộ: "Trẫm ba lần xa giá Bắc thành, Phu tử đã chịu ra bàn chuyện thiên hạ. Người xưa bảo rằng: Một lời nói mà dấy nổi cơ đồ. Lời Phu tử hẳn có thế thật".

Sau khi Quang Trung đánh đuổi giặc Thanh, Nguyễn Thiếp trở thành một trong những vị học giả được vua tin cậy nhất. Vua biết ông không thích tham gia chính sự nên chỉ nhờ giải quyết những việc có tính chất học thuật và đặc biệt giao hẳn cho ông việc tổ chức nền giáo dục mới.

Ngay tại khoa thi Hương đầu tiên dưới triều đại Quang Trung được tổ chức ở Nghệ An vào năm 1789, Nguyễn Thiếp được cử làm Đề điệu kiêm Chánh Chủ khảo. Ông khuyên nhà vua hòa hoãn với nhà Thanh để tập trung xây dựng đất nước trở thành một quốc gia cường thịnh. Tuy nhiên sau khi giúp vua Quang Trung, Nguyễn Thiếp lại về núi Thiên Nhẫn mà không chịu ở Phú Xuân.

Năm 1791, vua Quang Trung lại cho mời ông vào Phú Xuân để bàn việc nước. Vì cảm thái độ chân tình ấy, nên lần này ông đã nhận lời (trước đó ông đã từ chối 3 lần). Đến gặp, ông đã dâng lên vua Quang Trung một bản tấu bàn về 3 vấn đề: Một là "Quân đức" (đại ý khuyên vua nên theo đạo Thánh hiền để trị nước); hai là "Dân tâm" (đại ý khuyên vua nên dùng nhân chính để thu phục lòng người), và ba là "Học pháp" (đại ý khuyên vua chăm lo việc giáo dục). Tuy là ba, nhưng chúng có quan hệ mật thiết với nhau và đều lấy quan niệm "dân là gốc nước" làm cơ sở. Nguyễn Thiếp viết: "Dân là gốc nước, gốc vững nước mới yên".

Những lời tấu ấy được nhà vua nghe theo. Ngày 20 tháng 8 (1791), nhà vua ban chiếu lập "Sùng chính Thư viện" ở nơi ông ở ẩn và mời ông làm Viện trưởng.[7] Kể từ đó, ông hết lòng chăm lo việc dịch sách chữ Hán ra chữ Nôm để dạy học và phổ biến trong dân. Chỉ trong hai năm, ông đã tổ chức dịch xong các sách: Tiểu học, Tứ thư, Kinh Thi, và chủ trì biên soạn xong hai bộ sách là Thi kinh giải âm và Ngũ kinh toát yếu diễn nghĩa.[8]

Tháng 9 năm Nhâm Tý (1792), vua Quang Trung đột ngột băng hà, sự nghiệp của Nguyễn Thiếp đành dở dang.

Năm Tân Dậu (1801), vua Cảnh Thịnh (con vua Quang Trung) có mời ông vào Phú Xuân để hỏi việc nước. Đang ở nơi ấy, thì kinh thành mất vào tay chúa Nguyễn Phúc Ánh (sau là vua Gia Long). Nghe vị chúa này tỏ ý muốn trọng dụng, ông lấy cớ già yếu để từ chối, rồi xin về trại Bùi Phong.[9]

Ngày 6 tháng 2 năm 1804 (Quý Hợi), danh sĩ Nguyễn Thiếp không bệnh mà mất,[10] thọ 81 tuổi, và được an táng tại nơi ông ở ẩn.

Lăng mộ của cụ Nguyễn Thiếp đến nay còn được bảo vệ nguyên vẹn và là một trong số những ngôi mộ có phong thủy đẹp nhất Xứ Nghệ, được Bộ Văn hoá xếp hạng là Di tích lịch sử văn hóa cấp Quốc gia năm 1994.